關(guān)于FGF-4
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast Growth Factors，F(xiàn)GFs）是一類普遍存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的促細(xì)胞分裂肝素結(jié)合蛋白，其與受體FGFR均在種間高度保守。FGFs可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、胚胎發(fā)育、血管再生、損傷修復(fù)、腫瘤發(fā)生等多個(gè)生理進(jìn)程[1]。近岸類器官課堂：類器官培養(yǎng)關(guān)鍵細(xì)胞因子之FGF家族
FGF-4隸屬FGF旁分泌亞家族，最初從人胃腫瘤中分離，正常情況下在成人體內(nèi)少量表達(dá)于十二指腸、回腸和結(jié)腸中以維持腸干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[2]。FGF-4通過硫酸乙酰肝素依賴性路徑傳遞信號(hào)，可激活配體FGFR（與FGFR4結(jié)合特異性最強(qiáng)）啟動(dòng)損傷修復(fù)、器官再生和代謝調(diào)控[3]。在人胚胎發(fā)育過程中，F(xiàn)GF-4助力干細(xì)胞的自我更新與胚胎磨牙芽的發(fā)育。
FGF-4與類器官培養(yǎng)
1 腸道類器官
2014年，研究人員使用iPSC來(lái)源的類器官首度在體外構(gòu)建了3D人體腸道組織模型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)因子FGF-4和WNT-3a可促進(jìn)CDX2+后腸內(nèi)胚層特異性模式化，并產(chǎn)生三維球狀體[4]。2015年的一篇論文則提出，F(xiàn)GF-4在腸道類器官培養(yǎng)中的主要作用可能是抑制hPSC向肝譜系的分化[5]。在2017年和2018年相繼發(fā)表的兩項(xiàng)研究指出，類器官在短期暴露于FGF-4和CHIR 99021（一種Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活劑）的培養(yǎng)條件下，更傾向于形成十二指腸類器官；而長(zhǎng)期暴露則引導(dǎo)其向回腸組織的基因表達(dá)模式發(fā)展。值得注意的是，當(dāng)完全缺乏CHIR 99021和FGF-4的添加時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)中未能觀察到后腸球狀體的形成[6,7]。
2 胃類器官
2021年發(fā)表于Nature Protocol的文章介紹了使用hPSC產(chǎn)生功能性胃細(xì)胞的方法。該實(shí)驗(yàn)方法使用Activin A將hPSC分化成定形內(nèi)胚層（DE），然后添加FGF 4與CHIR 99021產(chǎn)生自由漂浮的3D前腸后部球狀體，并最終形成胃竇和胃底類器官[7]。
3 肺類器官
為了應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2等呼吸道疾病，體外肺部3D模型一直是研究的重點(diǎn)。來(lái)自美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過添加Noggin、SB、FGF-4、CHIR99021，從hPSC開發(fā)出人肺類器官（HLO）[8]。該研究得到的HLO由肺的上皮和間充質(zhì)隔室組成，具有上氣道樣上皮以及被平滑肌和肌成纖維細(xì)胞包圍的基底細(xì)胞。與此同時(shí)，HLO還擁有未成熟纖毛細(xì)胞和肺泡樣結(jié)構(gòu)域。
2021年，發(fā)表于Nature的一篇文章使用FGF-4+CHIR 99021從hPSC獲得肺類器官，并檢測(cè)到類器官中肺泡II型細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)[9]。使用SARS-CoV-2感染肺類器官，觀測(cè)到趨化因子被高度誘導(dǎo)，與COVID-19患者感染癥狀類似?；诜晤惼鞴倌Ｐ停芯空邔?duì)FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染抑制劑伊馬替尼、麥考酚酸（MPA）和鹽酸奎納克林（QNHC）等，為COVID-19治療提供了新思路。
4 肝臟類器官
脂肪型肝炎由多種因素導(dǎo)致，其中非酒精性脂肪肝（NAFLD）以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的全球患病率及病死率非常高。為了深入探究脂肪性肝炎基因型-表型關(guān)聯(lián)及其與糖類代謝之間的聯(lián)系，2022年，發(fā)表于Cell上的一篇研究通過添加FGF-4和CHIR 99021，構(gòu)建了單純性脂肪變性和脂肪性肝炎的類器官模型[11]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（GCKR）-rs1260326-T等位基因僅在同時(shí)患有糖尿病的前提下加重NASH，為糖尿病-NAFLD/NASH的治療奠定了分子基礎(chǔ)。
5 心臟類器官
FGF及其受體FGR1在心臟發(fā)育中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，如FGF-4-FGFR1通路調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞與其他細(xì)胞之間的增殖平衡以確保心室結(jié)構(gòu)正確。為了探究心臟發(fā)育機(jī)制，2020年的一篇研究探索了體外心臟類器官模型建立的路徑[12]。向來(lái)自小鼠胚胎干細(xì)胞的胚狀體添加外源FGF-4后，成功誘導(dǎo)初始心肌細(xì)胞的增殖和第八天心室的形成。與家族內(nèi)的其他因子比較，F(xiàn)GF-4的誘導(dǎo)效率最高（兩次實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GF-4為88%和78%，F(xiàn)GF10為42%和25%）。最終成功獲得具有心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特性的心臟類器官，并表達(dá)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構(gòu)基因，為體外心臟藥物篩選、診療等提供了新的平臺(tái)。
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產(chǎn)品數(shù)據(jù)
高活性
Measured in a cell proliferation assay using MCF7 Human breast cancer cells.The ED50 for this effect is 2-20 ng/ml.
高批間一致性
Three independent lots were tested for activity and plotted on the same graph to show lot-to-lot consistency of FGF-4(Cat#CR08).
類器官培養(yǎng)驗(yàn)證
Human intestinal organoids (ipsc source) were cultured with Activin A(Cat#C687) , BMP-4(Cat#CR93) , EGF (Cat#C029) , Wnt3a (Cat#C22R), Noggin (Cat#C028), R-spondin 1 (Cat#CX83) and FGF-4 (Cat#CR08) . The organoids showed good morphology.
相關(guān)產(chǎn)品：
類器官培養(yǎng)類型 | 相關(guān)因子 |
胃類器官 | Activin A、BMP-4、EGF、FGF-4、FGF-10、Noggin、R-spondin 1、Wnt3a |
腸類器官 | Activin A、BMP-4、EGF、FGF-4、Noggin、R-spondin 1、Wnt3a |
肝類器官 | Activin A、BMP-4、BMP-7、FGF-7、FGF-10、FGF-19、HGF、OSM、R-Spondin 1 |
肺類器官 | Activin A、FGF-4、FGF-7、FGF-10、Noggin、SHH、Wnt3a |
前列腺類器官 | EGF、FGF-10、Noggin、R-spondin 1、Wnt-3a |
腦類器官 | |
內(nèi)耳類器官 | BMP-4、FGF basic |
視網(wǎng)膜類器官 | SHH、Wnt-3a |
乳腺類器官 | EGF、FGF basic、FGF-7、FGF-10、Heregulinβ-1、Noggin、R-Spondin 1、R-Spondin 3、Wnt-3a |
腎臟類器官 | BMP-2、BMP-4、BMP-7、FGF basic、FGF-9、Activin A、FGF-7、GDNF、R-Spondin 1 |
心臟類器官 | Activin A、BMP-4、FGF basic、TGF-beta 1、Transferrin |
血管類器官 | BMP-4、FGF basic、VEGF |
參考文獻(xiàn)
[1]Xie, Yangli et al. “FGF/FGFR signaling in health and disease.” Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 181. 2 Sep. 2020, doi:10.1038/s41392-020-00222-7
[2]Tian, Haoyu et al. “Fibroblast Growth Factors for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Opportunities and Challenges.” International journal of molecular sciences vol. 24,5 4583. 26 Feb. 2023, doi:10.3390/ijms24054583
[3]Morita, Hideaki, and Masaaki Hoshiga. “Fibroblast Growth Factors in Cardiovascular Disease.” Journal of atherosclerosis and thrombosis vol. 31,11 (2024): 1496-1511. doi:10.5551/jat.RV22025
[4]McCracken, Kyle W et al. “Generating human intestinal tissue from pluripotent stem cells in vitro.”Nature protocolsvol. 6,12 1920-8. 10 Nov. 2011, doi:10.1038/nprot.2011.410
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[6]Tsai, Yu-Hwai et al. “In vitropatterning of pluripotent stem cell-derived intestine recapitulatesin vivohuman development.”Development (Cambridge, England)vol. 144,6 (2017): 1045-1055. doi:10.1242/dev.13845
[7]Zhang, Ran-Ran et al. “Human iPSC-Derived Posterior Gut Progenitors Are Expandable and Capable of Forming Gut and Liver Organoids.” Stem cell reports vol. 10,3 (2018): 780-793. doi:10.1016/j.stemcr.2018.01.006
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[9]Han, Yuling et al. “Identification of SARS-CoV-2 inhibitors using lung and colonic organoids.”Naturevol. 589,7841 (2021): 270-275. doi:10.1038/s41586-020-2901-9
[10]Pei, Rongjuan et al. “Host metabolism dysregulation and cell tropism identification in human airway and alveolar organoids upon SARS-CoV-2 infection.”Protein & cellvol. 12,9 (2021): 717-733. doi:10.1007/s13238-020-00811-w
[11]Kimura, Masaki et al. “En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH.”Cellvol. 185,22 (2022): 4216-4232.e16. doi:10.1016/j.cell.2022.09.031
[12]Lee, Jiyoung et al. “In vitro generation of functional murine heart organoids via FGF-4 and extracellular matrix.” Nature communications vol. 11,1 4283. 3 Sep. 2020, doi:10.1038/s41467-020-18031-5
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